研究概要

皮膚幹細胞の不思議を解き明かし、老化制御や再生医療の新たなステージへ進む

 

組織幹細胞は、恒常性維持や臓器再生に重要な役割を果たすとともに、近年では、がんや老化との関連性も強く示唆されています。私たちは、そんな不思議な幹細胞の実態を探るべく、マウスやヒトの皮膚をモデルに研究を行っています。

古典的なモデルにおいて、組織幹細胞は、分裂頻度を低く抑えることで、DNA損傷・テロメア短縮等の影響を最小限にし、老化を防ぐと考えられてきました。しかし私たちは近年、マウス表皮においては、分裂頻度の低い細胞だけでなく、活発に分裂する細胞も、長期的な幹細胞として働くことを発見しました(Sada et al., Nat Cell Biol 2016)。このような分裂頻度の異なる2種類の幹細胞は、表皮の異なる領域に、とても美しい規則的なパターンを作って局在していました。これらの幹細胞は恒常状態では独立して働きますが、損傷に応じて、互いの機能を一過的に補完する可塑性を持つことも分かりました。

 

現在は、以下の問いに答えるべく、研究を進めています。

  1. マウス表皮幹細胞のモデルは、ヒト表皮や他の組織にも当てはまるか?

  2. 2種類の表皮幹細胞は、どのように制御されているのか?

  3. より早く分裂する幹細胞は、より早く老化するか?

  4. そもそも、なぜこのような2種類の表皮幹細胞が必要なのか?

  5. 発生過程で、いつ、どのように2種類の表皮幹細胞ができてくるのか?

  6. 培養した三次元皮膚モデルの中で、2種類の表皮幹細胞を誘導することはできるか?

  7. 表皮幹細胞や皮膚老化に特異的なバイオマーカーは?

 

皮膚幹細胞の特性や制御機構の解明は、再生医療への応用や、老化の予防・制御へとつながることが期待されます。マウスで見つかった幹細胞マーカーは、ヒト皮膚においても同様の発現パターンを示すことが分かりつつあり、マウスからヒトへと橋渡しする重要な研究と考えています。

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​幹細胞老化プロジェクト

皮膚幹細胞の老化プロセスの包括的理解:分裂頻度の異なる幹細胞に着眼して

 

いつまでも若々しく、健やかに生きることは、人類の長年の願いです。皮膚は、外部刺激や異物の侵入から体内を保護するとともに、生体と外部とのインターフェイスとして機能します。表皮のバリア機能は加齢とともに低下し、刺激に弱くなり、乾燥や炎症が起こりやすくなります。皮膚は加齢の影響が外観にも現れやすいことから、一般的にも老化に強い関心が持たれる組織です。このように皮膚老化の制御は医学的・社会的観点から急務ですが、皮膚老化を引き起こすメカニズムの真の理解には至っていません。

 

​皮膚幹細胞は高い増殖能を持ち、かつ組織の中で最も大元となる細胞なので、これに異常が現れると、組織は正常に機能することができなくなり、がんや老化、各種疾患を引き起こす原因ともなります。このような加齢に伴う幹細胞の機能低下は、幹細胞の老化(ステムセルエイジング)と呼ばれ、老化の原因の一つとして提唱されています。しかし、幹細胞老化のメカニズムは、ほとんど未解明です。

私たちの研究では、分裂頻度の異なる表皮幹細胞に着目し、皮膚老化の原因と制御因子を解明します。​皮膚幹細胞の老化メカニズムを解明し、正常で健康な幹細胞を取り戻すことができれば、加齢に伴う心身の不調や疾患を根本から治すことにもつながると考えられます。

 

将来的には、医療シーズ・社会貢献の観点から、以下のような成果が期待されます。

  • 高齢者で見られる皮膚、口腔、眼の各種トラブル(乾燥、炎症、脆弱性等)や加齢関連疾患に対する原因究明と幹細胞レベルでの治療介入

  • 組織・幹細胞の老化度を測定するための分子マーカーの確立による予防医療への貢献

  • 科学的なエビデンスに基づいたアンチエイジングサプリメント、化粧品等の開発

  • 年齢による幹細胞の品質のばらつきを管理・抑制し、より安定した再生医療を実現

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​幹細胞糖鎖プロジェクト

皮膚老化を糖鎖から紐解く糖鎖プロファイリング技術を利用した老化バイオマーカーの同定とその応用

 

身体の老化状態を知るには、視診や統計的データに依存する面が大きく、臓器の機能を反映した老化の診断基準はほとんど確立されていないのが現状です。老化予防の観点から、非侵襲で簡便に測定でき、細胞や組織の老化状態を早い段階で予測できるような機能的評価指標とそれに基づいた老化遅延法の確立が求められています。

細胞表面の糖鎖は「細胞の顔」とも呼ばれるように、細胞の種類や状態によってダイナミックに変化することが知られています。血液型や腫瘍マーカーをはじめ、糖鎖の違いは優れたバイオマーカーとして幅広く利用されてきました。

私たちは、糖鎖プロファイリング技術を用いることで、皮膚幹細胞の老化度を定量・可視化し、「幹細胞の老化」状態を規定する新規バイオマーカーの同定を目指し、共同研究を進めています。老化幹細胞の糖鎖をターゲットとし、それを制御することで、新しい老化遅延・予防法の開発にもつながっていくことが期待されます。

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研究成果の発表

学会や研究会などで、成果を発表しディスカッションすること、最新の研究に触れて刺激を受けること、世界中の研究者と出会うこと、研究者の醍醐味ではないでしょうか。私たちの研究室では、以下の学会等によく参加しますが、その他、学内外のミーティングにも積極的に足を伸ばし、ネットワークを広げていきたいと思っています。どこかで姿を見かけたらぜひお声がけください。

 

​Gordon Research Conference (GRC):Epithelial Differentiation and Keratinization(皮膚科学)とEpithelial Stem Cells and Niches(上皮幹細胞)のGRCにそれぞれ隔年で参加しています。

https://www.grc.org

幹細胞シンポジウム:幹細胞分野の研究者が集まるシンポジウムで。若手の会「つくしの会」もあります。

http://stem-cell.jp/history.html

皮膚の会:皮膚の会は、皮膚を研究対象とする基礎、臨床、企業の研究者など、多様な研究者が集まることで、学際的な研究や議論を活発化することを目的として作られた小規模なコミュニティです。

http://skinmeeting.webcrow.jp/SkinMeeting/TOP.html

日本発生生物学会(JSDB)http://www.jsdb.jp

日本分子生物学会(MBSJ)https://www.mbsj.jp

日本研究皮膚科学会(JSID)http://www.jsid.org

日本生化学会(JBS)http://www.jbsoc.or.jp

The International Society for Stem Cell Research (ISSCR) https://www.isscr.org

Scienc-ome:ハイレベルなオンラインフォーラム

https://www.scienc-ome.com