Kimura K, Ramirez K, Nguyen TAV, Yamashiro Y, Sada A and Yanagisawa H: Contribution of PDGFRα-positive cells in maintenance and injury responses in mouse large vessels. Sci Rep, 11(1):8683, 2021. [PubMed] [Full Text[プレスリリース]

 

Ichijo R, Kabata M, Kidoya H, Muramatsu F, Ishibashi R, Abe K, Tsutsui K, Kubo H, Iizuka Y, Kitano S, Miyachi H, Kubota Y, Fujiwara H, Sada A, Yamamoto T, Toyoshima F: Vasculature-driven stem cell population coordinates tissue scaling in dynamic organs. Science Advances, 7(7): eabd2575, 2021.

[PubMed] [Full Text]

Ishii R, Yanagisawa H*, Sada A*: Defining compartmentalized stem cell populations with distinct cell division dynamics in the ocular surface epithelium. 

*Corresponding authors. ​

Development, 147(24):dev197590, 2020. [PubMed] [Full Text]

眼表面に位置する角結膜幹細胞は、上皮組織の恒常性維持や損傷修復に重要な役割を担うとともに、再生医療の細胞ソースとしても着目されている。眼表面上皮は角膜と結膜からなり、角結膜境界部の輪部とよばれる部分にLabel-Retaining Cell(LRC)として検出される細胞分裂頻度の低い幹細胞が局在することが示唆されている。結膜上皮においては、円蓋部にLRCが観察される。しかし、角結膜どちらとも特異的な幹細胞マーカーは報告されておらず、幹細胞の局在や挙動には不明な点が多い。本研究では、独自に確立した角結膜幹細胞マーカーを用い、恒常状態や損傷修復過程における幹細胞動態を解明し、眼表面疾患の理解と克服へ向けた基盤を創出した。

Oinam L, Changarathil G, Raja E, Yen Ngo YX, Tateno H, Sada A*, Yanagisawa H: Glycome profiling by lectin microarray reveals dynamic glycan alterations during epidermal stem cell aging. 

* Corresponding author

Aging Cell, e13190, 2020. [PubMed] [Full Text] [EurekAlert! AAAS] [プレスリリース]

細胞表面に存在する糖鎖は、「細胞の顔」とも呼ばれるように、細胞の種類や状態によって構造が劇的に変化することが知られる。血液型や腫瘍マーカーをはじめ、糖鎖の違いは優れたバイオマーカーとしても幅広く利用されてきた。しかし、細胞の中でも、分化細胞を生み出す組織幹細胞は、成体組織の全細胞の1パーセント以下に過ぎず、微量のサンプルしか得られないため、糖鎖解析を行うことは困難だった。本研究は、「レクチンアレイ法」という新しい技術を使うことで、糖鎖構造を高感度かつ迅速に検出し、加齢に伴って起こる皮膚幹細胞の糖鎖変化を捉えることに成功した。本成果は、幹細胞の糖鎖を標的とした新たな老化対策やバイオマーカーの創出へとつながることが期待される。

本研究は、筑波大学HBPプログラムの博士学生Lalが中心となって行いました。Lalは2020年8月に博士の学位を取得し、共同研究者の舘野先生の研究室でポスドクとなる予定です。

Kang S, Long K, Wang S, Sada A, and Tumbar T: Histone H3 K4/9/27 trimethylation levels affect wound healing and stem cell dynamics in adult skin. 

Stem Cell Reports 14(1): 34-48, 2020 [PubMed] [Full Text]

Changarathil G, Ramirez K, Isoda H, Sada A*, Yanagisawa H: Wild-type and SAMP8 mice show age-dependent changes in distinct stem cell compartments of the interfollicular epidermis. 

* Corresponding author

PLoS One 14(5): e0215908​, 2019 [PubMed] [Full Text]

本研究では、分裂頻度の異なる幹細胞に着目し、野生型老年マウスを用いた加齢表皮の表現型解析を行った。その結果、分裂頻度の高い表皮幹細胞では加齢に伴い顕著に増殖能が低下すること、一方で分裂頻度の低い表皮幹細胞は分化マーカーの発現が低下することを見出した。さらに、老化促進モデルマウスSAMP8では、野生型老年マウスで見られる表現型が時期尚早に現れることから、表皮幹細胞の老化プロセスを解析する新たなツールとしての可能性を示した。

本研究は、筑波大学人間総合科学研究科生命システム医学専攻(国費留学生)のGopuが中心となって行いました。Gopuは2019年9月に博士の学位を取得し、現在はテキサス大学でポスドクをしています。

Oinam L, Changarathil G, Ngo YX, Yanagisawa H, Sada A*: Epidermal stem cell lineages. 

* Corresponding author

Advances in Stem Cells and their Niches, 2019 (A book chapter) [Full Text]

表皮幹細胞に関する最新知見をまとめた英語総説です。

Tsunezumi J, Sugiura H, Oinam L, Ali A, Thang BQ, Sada A, Yamashiro Y, Kuro-O M, and Yanagisawa H: Fibulin-7, a heparin binding matricellular protein, promotes renal tubular calcification in mice.

Matrix Biol 74: 5-20, 2018 [PubMed] [Full Text]

Sada A, Jain P, Wang S, Leung E, Tumbar T: Slc1a3-CreER as a targeting tool for the K6+ epithelial stem cell niche and its precursors during mouse hair follicle cycle.

J Invest Dermatol 137(7): 1569-1571, 2017 [PubMed] [Full Text] [Commentary]

毛包幹細胞は、毛周期依存的に制御され、毛包の再生と退縮を担う。しかし、毛包幹細胞の制御に必須な役割を果たすニッチ細胞を特異的に標識するマーカーの欠如により、ニッチ細胞の由来について論争が続いていた。本研究では、新規に同定したSlc1a3-CreERを用いた細胞系譜解析により、マウス毛包において、毛包幹細胞の休止状態をつかさどるニッチ細胞の元となる前駆細胞を同定し、毛周期を通じた細胞のダイナミクスを明らかにした。この成果は、JID誌のCommentaryで取り上げられ、注目された。

Sada A, Jacob F, Leung E, Wang S, White BS, Shalloway D and Tumbar T: Defining the cellular lineage hierarchy in the interfollicular epidermis of adult skin.

Nat Cell Biol 18: 619-631, 2016. Selected for F1000 prime. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース] [解説]

古典的なモデルにおいて、組織幹細胞は、細胞分裂頻度を低く抑えることで、分裂に伴って起こりうる幹細胞のがん化や老化を防ぐと提唱されていた。本研究では、新たに同定した分子マーカーを用い、マウス表皮においてこのモデルを再検証したところ、分裂頻度の低い細胞だけでなく、本来幹細胞ではないと考えられてきた活発に分裂する細胞も、幹細胞として働くことを発見した。本論文は、F1000Prime(国際的な論文評価システム、全世界の論文の上位2%程度)に選出され、当該分野で高い評価を受けている。

Zhou Z, Shirakawa T, Ohbo K, Sada A, Wu Q, Hasegawa K, Saba R and Saga Y: RNA binding protein Nanos2 organizes post-transcriptional buffering system to retain primitive state of mouse spermatogonial stem cells. 

Dev Cell 34(1): 96-107, 2015 [PubMed] [Full Text]

Lee SE, Sada A, Zhang M, McDermitt DJ, Lu SY, Kemphues KJ and Tumbar T: High Runx1 levels promote a reversible, more-differentiated cell state in hair-follicle stem cells during quiescence. 

Cell Rep 6(3): 499-513, 2014 [PubMed] [Full Text]

毛包幹細胞が、ニッチであるバルジ領域から下方へ移動し、段階的に分化する一連の過程がどのように制御されているかに迫るため、幹細胞から分化へと移行した最も初期段階の細胞で高発現する転写因子Runx1に着目した。我々は、Runx1が幹細胞で発現する遺伝子群と分化に働く遺伝子群を可逆的に制御することで、毛包幹細胞から初期分化への移行と脱分化を司ることを見いだした。

Sada A and Tumbar T: New insights into mechanisms of stem cell daughter fate determination in regenerative tissues.

Int Rev Cell Mol Biol 300: 1-50, 2013 (A book chapter) [PubMed] [Full Text]

Sada A, Hasegawa K, Pin PH and Saga Y: NANOS2 acts downstream of glial cell line-derived neurotrophic factor signaling to suppress differentiation of spermatogonial stem cells. 

Stem Cells 30(2): 280-291, 2012 [PubMed] [Full Text]

RNA結合タンパク質Nanos2が、精原幹細胞の主要なニッチ因子であるGDNFシグナルの下流で、幹細胞の分化と細胞増殖の抑制に働くことを解明し、精原幹細胞制御の遺伝子カスケードの一端を明らかにした。

Suzuki H, Saba R, Sada A and Saga Y: The Nanos3-3'UTR is required for germ cell specific NANOS3 expression in mouse embryos. 

PLoS One 5(2): e9300, 2010 [PubMed] [Full Text]

Suzuki H, Sada A, Yoshida S and Saga Y: The heterogeneity of spermatogonia is revealed by their topology and expression of marker proteins including the germ cell-specific proteins Nanos2 and Nanos3. 

Dev Biol 336(2): 222-231, 2009 [PubMed] [Full Text]

Sada A, Suzuki A, Suzuki H and Saga Y: The RNA-binding protein NANOS2 is required to maintain murine spermatogonial stem cells. 

Science 325(5946): 1394-1398, 2009 [PubMed] [Full Text]

マウス精巣において、幹細胞を特定する分子マーカーが長年同定されておらず、その実態や制御機構は不明であった。佐田らは、RNA結合タンパク質Nanos2の発現と機能を手がかりとし、精原幹細胞の同定と制御メカニズムの解明に取り組んだ。その結果、Nanos2は、精巣内で増殖を司る精原細胞の中でも、最も未分化な一部の細胞に限局して発現し、それらの細胞はin vivoにおいて幹細胞能力を保持することを発見した。さらにNanos2欠損、過剰発現マウスの解析により、Nanos2が精原幹細胞の維持に必要不可欠な役割を果たすことを示した。

Yamasaki H, Sada A, Iwata T, Niwa T, Tomizawa M, Xanthopoulos KG, Koike T and Shiojiri N: Suppression of C/EBPalpha expression in periportal hepatoblasts may stimulate biliary cell differentiation through increased Hnf6 and Hnf1b expression. 

Development 133(21): 4233-4243, 2006 [PubMed] [Full Text]

業績

​論文&総説(英語)

主な外部資金獲得実績(2019年度以降)

AMED-PRIME、領域名:全ライフコースを対象とした個体の機能低下機構の解明、2018-2021年度、「上皮幹細胞の老化プロセスの包括的理解:分裂頻度の異なる幹細胞に着眼して」

https://www.amed.go.jp/program/list/04/02/001_11.html

AMED/再生医療実現拠点ネットワークプログラム(幹細胞・再生医学イノベーション創出プログラム)若手、2021-2023年度、「組織の凹凸を保持した三次元皮膚モデルの構築と評価指標の確立」

科学研究費助成事業/基盤研究(B)(一般)、2020-2023年度、「上皮幹細胞コンパートメントを規定する分子機構と生物学的意義の解明」

科学研究費助成事業/挑戦的研究(萌芽)、2020-2021年度、「皮膚幹細胞の糖鎖をターゲットとした老化制御に向けての基盤研究」​

科学研究費助成事業/研究活動スタート支援、2020-2021年度、「Defining the mechanism of epidermal stem cell heterogeneity in skin aging」、代表 Erna Raja

科学研究費助成事業/若手研究、2018-2019年度、「組織の凹凸に着眼した上皮幹細胞の局在・機能制御とその加齢変化の解明」

AMED/Interstellar Initiative、2020年度、「Elucidating the Cellular and Molecular Mechanisms of Stem Cell Aging」

科学技術人材育成のコンソーシアム構築事業「次世代研究者育成プログラム」/Nanotech CUPAL N.R.Pコース、2018-2019年度、「糖鎖プロファイリング技術を利用した幹細胞老化マーカーの同定とその分子基盤の解明」

内藤記念科学振興財団/2020年度次世代育成支援研究助成金、2021-2023年度、「皮膚老化に伴う組織幹細胞ダイバーシティ破綻機構の解明」

上原記念生命科学財団/2020年度研究奨励金、2021年度、「凹凸構造を保持した三次元皮膚再生に向けての基盤研究」

東京生化学研究会/2020年度研究奨励金-Ⅱ、2021年度、「表皮再生と老化を担うタンパク質糖鎖修飾ダイナミクスの解明」

アステラス病態代謝研究会/2020年度研究助成金、2020年度、「加齢皮膚の幹細胞で見られる特徴的糖鎖の機能解析」

千里ライフサイエンス振興財団/2020年度岸本基金研究助成、2020年度、「表皮幹細胞老化に伴うグライコームシフト:生物学的意義と分子基盤の解明」

招待講演・学会シンポジウム

佐田亜衣子:老化制御や再生医療の新たなステージへ向けて:上皮幹細胞ダイナミクスから紐解く臓器再生と老化機構、第3回循環器先端研究セミナー、トーアエイヨー株式会社主催、オンライン、2020年12月21日

佐田亜衣子:組織の再生と老化を担う上皮幹細胞のはたらき Epithelial stem cells in tissue regeneration and aging, 第42回分子生物学会年会、シンポジウム、福岡、2019年12月3-6日

佐田亜衣子:マウス表皮における幹細胞ダイナミクス解析、「皮膚科学と数理科学の接点」研究集会、北海道大学電子科学研究所、2019年10月3-5日

佐田亜衣子:幹細胞と糖鎖:レクチン技術の利用と将来展望、N.I.Pコース令和元年TIAナオバイオサマースクール(糖鎖・レクチン)、東京、2019年9月3-4日

佐田亜衣子:表皮の再生と老化を担う幹細胞ダイナミクス、内分泌・代謝学 共同利用共同研究拠点セミナー、群馬大学・生体調節研究所、2019年6月21日(国内)

Aiko Sada: Maintenance of heterogeneous epidermal stem cell populations by the distinct niche, Japan-Singapore International Skin Conference 2019, Singapore, April 10-12, 2019

佐田亜衣子:皮膚の再生を担う幹細胞ダイナミクス〜発生から老化まで〜、富士フィルム講演会、京都、2018年11月9日

佐田亜衣子:表皮における幹細胞ダイナミクス、第91回日本生化学会大会、シンポジウム、京都、2018年9月24-26日

Aiko Sada: Defining the stem cell lineages in adult skin epidermis: CDB Symposium, Kobe, Japan, March 26-28, 2018

佐田亜衣子:皮膚恒常性維持と損傷治癒を担う幹細胞の同定:細胞分裂頻度の違いに着眼して、第17回日本再生医療学会総会、シンポジウム、横浜、2018年3月21-23日

佐田亜衣子:細胞分裂頻度の違いに着眼したマウス表皮幹細胞の同定、第3回幹細胞研究会、横浜、2017年11月29日

佐田亜衣子:マウス表皮幹細胞の同定と制御メカニズムの解明、第10回Symphony、東京、2017年9月17-18日

Aiko Sada: Defining the stem cell lineages in the mouse inter-follicular epidermis. The 15th Stem Cell Research Symposium, Tokyo, Japan, May 26-27, 2017

Aiko Sada: Stem Cell Lineages of the Interfollicular Epidermis. Gordon Research Conference, Tissue Niches & Resident Stem Cells in Adult Epithelia, Hong Kong, China, August 7-12, 2016

Aiko Sada: Defining the stem cell lineages in adult skin epidermis. RIKEN CDB seminar, Kobe, Japan, June 27, 2016

総説(日本語)

佐田亜衣子:上皮コンパートメントの幹細胞と障害に対する応答性の多様性、月刊「細胞」50(7): 11-14, 2018

佐田亜衣子:皮膚を作る幹細胞の同定・可視化技術、Cosmetic Stage 11(5): 11-20, 2017

佐田亜衣子, Tudorita Tumbar:マウス表皮には分裂頻度の異なる2種類の幹細胞が共存する、実験医学34(14): 2700-2703, 2016

佐田亜衣子, Tudorita Tumbar:マウス表皮においては性質の異なる2種類の幹細胞が共存する、ライフサイエンス新着論文レビュー, 2016​  http://beta.first.lifesciencedb.jp/12426

その他の記事・メディアほか

NIKON JOICO AWARD 最優秀JOICO賞
皮膚再生を司る上皮幹細胞コンパートメント〜見ることで見えてくる幹細胞の不思議〜
https://www.healthcare.nikon.com/ja/ss/joicoaward/award/award5/

NewsPicks【論文PICKS】髪を生やす。その役目を忘れる細胞たち​

https://newspicks.com/news/4966194/body/

Webマガジン「Kumadai Now(熊大なう。)」
皮膚細胞の老化と再生の秘密はダイバーシティな幹細胞の世界にあり!

https://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/kouhoushi/kumadainow/kumadai_now_file_2020/20200608

 

ケイロン・イニシアチブ “Cheiron Article”
研究者と家族がともに幸せな人生選択をするには:ある若手研究者の悩みと決断
https://www.cheiron.jp/post/usa_a015

 

筑波大学、熊本大学プレスリリース

皮膚が老化すると「幹細胞の顔」が変わる! ~加齢に伴う皮膚幹細胞の糖鎖変化の解析に成功~

http://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/p202007211400.html

https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20200721

EurekAlert! AAAS, Skin stem cells shuffle sugars as they age

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/uot-ssc072120.php

他、Medical Xpress, Medical Xpress, Scienmag, News Medical, Infosurhoy, ScienceDaily, Science Codex, 15 minute news, Home Health Choicesに掲載

つくばサイエンスニュース

定説覆す第2の表皮幹細胞―肌の老化・皮膚がん解明に期待:筑波大学

​http://www.tsukuba-sci.com/cms/?p=26342

NewtonDoctorメディカルニュース

2種類あった幹細胞

http://www.newton-doctor.com/mnews/mnews201608-01.html

筑波大学プレスリリース

皮膚をつくる幹細胞の同定に成功~古典的概念を覆す新しいモデルの提案~​

http://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/p201606170000.html

コーネル大学ニュース

Skin regeneration is product of two types of stem cells

​https://meyercancer.weill.cornell.edu/news/2016-05-19/skin-regeneration-product-two-types-stem-cells

 

筑波大学新聞 第365号(2018年12月)Hello!先端研究

幹細胞の定説覆す発見 老化、がん化の解明へ光

​https://www.tsukuba.ac.jp/public/newspaper/pdf-pr/346.pdf

 

あいみっく Vol.36 No3(2015年8月)「この人・この研究」 第27回 佐田 亜衣子

​https://www.imic.or.jp/member/files/2015/02/6e101879ef5d88f05931139e550f517f.pdf

HFSPフェローシップ受賞者からのメッセージ

https://www.amed.go.jp/program/list/20/01/010_fellowmessage.html

 

実験医学online

留学フェローシップを取る!HFSP,JSPS,欧米の代表的フェローシップ比較

https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/nhpd/9784758125239/c4.html