Fan W, Ishikawa M, Raja E, Hegazy AM, Date H, Ngo YX, Sato Y, Yamagata K, Yanagisawa H, Sada A*: Integrin-binding matricellular protein fibulin-5 maintains epidermal stem cell heterogeneity during skin aging. Aging Cell 2026. 25(4):e70483, 2026. doi: https://doi.org/10.1111/acel.70483 [Full Text] [ウェブ記事]

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本研究では、弾性線維形成に関与し、インテグリンとの結合能をもつ細胞外マトリックスfibulin-5の欠損マウスでは、YAP活性低下を伴う加齢性の表皮幹細胞不均衡が生じることを明らかにしました。本研究は、博士学生のWencyが中心となって進めた共同研究プロジェクトです。最後まで粘り強く取り組んで、素晴らしい仕事に仕上げてくれました。本当におめでとう！

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Raja E, Machida T, Narenmandula, Edlund K, Hossain AS, Wenxin F, Tsunezumi J, Watanabe Y, Asano K, Kimura K, Natsuga K, Sada A, Yanagisawa H: The epidermal stem cell-supporting matricellular protein fibulin 7 modulates skin inflammatory response in a psoriasis model, bioRxiv 2026. doi: https://doi.org/10.64898/2026.03.31.715486 [Full Text] 

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Haider A, Kochi Y, Schulz AK, Aoyama K, Sada A, Sato H, Matsumoto E, Kadodwala M, Matsuo K, Inoue K: Correlative Multimodal Framework Reveals Supramolecular Chirality Loss Precedes Fibrillar Rarefaction in Dermal Collagen, ChemRxiv 2026. doi: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.15001155/v1 [Full Text] 

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Ishikawa M, Ngo YX, Nishikawa I, Kato H, Maeda R, Mizuno R, Mizuno J, Izumi K, Sada A*: Spatial organization of epithelial heterogeneity through undulating structures of the skin and oral mucosa. J Invest Dermatol. 2026, doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2026.02.014 [Full Text] 

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本研究では、皮膚や口腔粘膜に見られる凹凸構造（rete ridge）が、表皮幹細胞の不均一性を空間的に組織化する力学的微小環境として機能することを示しました。石川さん、Yenさん、西川さん、おめでとうございます。本研究は、歯学・工学・材料学を含む異分野融合研究によって実現したプロジェクトです。共同研究者の皆さま、長年のコラボレーションをありがとうございます​。

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Sugiyama K, Ando M, Ishikawa M, Sada A, Takeyama H: Label-free Raman imaging defines distinct cell populations in human skin, bioRxiv 2026. doi: https://doi.org/10.64898/2026.02.18.706712 [Full Text]

 

Phung HM, Nishikawa N,  Nguyen NT,  Yesbolatova AK, Hegazy AM, Kosasih T, Aoi J,  Fukushima S,  Hiroyasu S,  Takizawa H,  Sada A: Inflammatory IL-1 signaling remodels epidermal stem cell compartments by suppressing Wnt activity, bioRxiv 2026. doi: https://doi.org/10.64898/2026.02.06.704488 [Full Text]

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Sawayama J, Takeo M, Takayama Y, Takase M. Aoyagi H, Takimoto A. Mizutani S, Onuki M,  Ikeo S. Nagata S, Ogawa M, Yano K, Tsuji T, Takeuchi S, Fujita H. Living sensor display implanted on skin for long-term biomarker monitoring. Nat Commun. 2026. doi:10.1038/s41467-025-67384-2 [Full Text]

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Dumrongphuttidecha T, Ishikawa M, Cabezas-Wallscheid N, Sada A*: Retinoic acid signaling alters the balance of epidermal stem cell populations in the skin. J Invest Dermatol. 2025. doi:10.1016/j.jid.2025.09.008 [Full Text]

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本研究では、ビタミンAの活性型である all-trans retinoic acid (ATRA) が、表皮幹細胞の集団構成を動的に変化させることを示しました。ATRAは高頻度分裂幹細胞を減少させる可逆的変化を誘導し、表皮幹細胞のバランスを制御することを明らかにしています。この仕事は、博士学生Thisakornが中心となって行い、熊大の学生としては佐田研で初めての論文になります。コロナ禍で入国が半年遅れてしまい大変な時期でしたが、きっちりと地道に実験・議論して、九大への引っ越し後のリバイスもとても頑張って、面白い仕事にまとまったと思います。造血幹細胞でRAシグナルに関する先駆的な研究をされているDr. Nina Cabezas-Wallscheidとの共同研究で、このような素晴らしい研究者との出会いがあったのも熊大IRCMSの国際的な研究環境のおかげと思います。

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Kosasih T, Morishima T, Yoon J, Lee S, Wakahashi K, Kim P, Sada A, Takizawa H: Skin-derived G-CSF activates pathological granulopoiesis upon psoriasis, bioRxiv 2025. doi: https://doi.org/10.1101/2025.10.10.681054 [Full Text]

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Ishikawa M, Phung HM, Dumrongphuttidecha T, Sada A*: New insights into signaling networks in skin regeneration and aging, Curr. Opin. Cell Biol, 97: 102594-102594, 2025. doi.org/10.1016/j.ceb.2025.102594 [Full Text]

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本総説では、代謝・力学・炎症性の３つのシグナルがどのように表皮幹細胞を制御し、恒常性・組織再生・老化に関与するかを概説しています。また、これらのシグナルの破綻が病的な皮膚リモデリングを引き起こすメカニズムや、幹細胞機能回復に向けた新しい介入戦略についても議論しています。

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Fukamachi A, Datta R, Wuergezhen D, Ichikawa T, Yagasaki R, Horiguchi SA, Leeaw P, Omachi K, Sada A, Imayoshi I, Kajiwara K, Hiraiwa T, Oshima M, Fukuma T, Fujiwara H, Okuda S*: Epithelium Stratifies via Nucleation and Growth Induced by Foam-Geometric Instability, bioRxiv 2024. doi: https://doi.org/10.1101/2024.12.26.630435

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Ota A, Kitamura H, Sugimoto K, Ogawa M, Dohmae N, Okuno H, Takahashi K, Ikeda K, Tomita T, Matsuoka N, Matsuishi K, Inokuma T, Nagano T, Takeo M, Tsuji T. Comparative studies of hair shaft components between healthy and diseased donors. PLoS One. 19(5):e0301092, 2024. [PubMed] [Full Text] 

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Takeo, M., Toyoshima, K., Fujimoto, R., Iga, T., Takase, M., Ogawa, M., Tsuji, T. Cyclical dermal micro-niche switching governs the morphological infradian rhythm of mouse zigzag hair. Nat. Commun. 4;14(1):4478, 2023. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース]

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Raja E, Changarathil G, Oinam L, Tsunezumi J, Ngo YX, Ishii R, Sasaki T, Imanaka-Yoshida K, Yanagisawa H*, Sada A*: The extracellular matrix fibulin 7 maintains epidermal stem cell heterogeneity during skin aging. EMBO Rep. e55478, 2022. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース]

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皮膚は、外的・内的ストレスに対して柔軟に応答し、組織を回復するレジリエンスの高い臓器であるが、加齢とともにその能力を喪失していきます。本研究では、皮膚再生を司る表皮幹細胞の性質が加齢と共に損なわれ、分裂の早い表皮幹細胞が徐々に減少することを発見しました。さらに、細胞外マトリクスであるfibulin-7は表皮幹細胞の微小環境を構築し、老化に関連した炎症応答や分裂ストレスから幹細胞を保護する役目を果たすことを見出しました。本研究は、ポスドクのErna、博士学生のGopu、Lalが中心となって行いました。Ernaはポスドク終了後、筑波大学柳沢裕美研究室で助教に着任し、fibulin-7のさらなる機能解明に取り組んでいます。

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Ngo YX, Haga K, Suzuki A, Kato H, Yanagisawa H, Izumi K, Sada A*: Isolation and culture of primary oral keratinocytes from the adult mouse palate. J Vis Exp, (175): e62820, 2021. [PubMed] [Full Text] [日本語要旨]

 

口腔粘膜に位置する上皮幹細胞は、そのユニークな機能と特徴から近年注目されています。しかし、成体マウスの口腔粘膜組織より、初代培養細胞（ケラチノサイト）を効率的に単離・培養するプロトコールがないためにin vitroでの解析が限られていました。本研究ではマウス口蓋組織から口腔初代ケラチノサイトを単離するための培養法を確立しました。本研究は筑波大学/熊本大学において博士学生Yenが中心となって行いました。Yenは2022年3月に博士の学位を取得後、理研でポスドクになり、組織工学分野で研究を進めています。

 

Kimura K, Ramirez K, Nguyen TAV, Yamashiro Y, Sada A and Yanagisawa H: Contribution of PDGFRα-positive cells in maintenance and injury responses in mouse large vessels. Sci Rep, 11(1):8683, 2021. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース]

 

Ichijo R, Kabata M, Kidoya H, Muramatsu F, Ishibashi R, Abe K, Tsutsui K, Kubo H, Iizuka Y, Kitano S, Miyachi H, Kubota Y, Fujiwara H, Sada A, Yamamoto T, Toyoshima F: Vasculature-driven stem cell population coordinates tissue scaling in dynamic organs. Science Advances, 7(7): eabd2575, 2021.

[PubMed] [Full Text]

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Takeo, M., Asakawa, K., Toyoshima, K., Ogawa, M., Tong, JJ., Irié, T., Yanagisawa, M., Sato, A. and Tsuji, T: Expansion and characterization of epithelial stem cells with organ-inductive potential for long-term cyclical hair regeneration. Sci Rep, 11(1):1173, 2021. [PubMed] [Full Text]

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Ishii R, Yanagisawa H*, Sada A*: Defining compartmentalized stem cell populations with distinct cell division dynamics in the ocular surface epithelium. *Corresponding authors. ​

Development, 147(24):dev197590, 2020. [PubMed] [Full Text]

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眼表面に位置する角結膜幹細胞は、上皮組織の恒常性維持や損傷修復に重要な役割を担うとともに、再生医療の細胞ソースとしても着目されています。眼表面上皮は角膜と結膜からなり、角結膜境界部の輪部とよばれる部分にLabel-Retaining Cell（LRC）として検出される細胞分裂頻度の低い幹細胞が局在することが示唆されています。結膜上皮においては、円蓋部にLRCが観察されます。しかし、角結膜どちらとも特異的な幹細胞マーカーは報告されておらず、幹細胞の局在や挙動は未解明でした。本研究では、独自に確立した角結膜幹細胞マーカーを用い、恒常状態や損傷修復過程における幹細胞動態を解明し、眼表面疾患の理解と克服へ向けた基盤を創出しました。

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Oinam L, Changarathil G, Raja E, Ngo YX, Tateno H, Sada A*, Yanagisawa H: Glycome profiling by lectin microarray reveals dynamic glycan alterations during epidermal stem cell aging. *Corresponding author

Aging Cell, e13190, 2020. [PubMed] [Full Text] [EurekAlert! AAAS] [プレスリリース]

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細胞表面に存在する糖鎖は、「細胞の顔」とも呼ばれるように、細胞の種類や状態によって構造が劇的に変化することが知られています。血液型や腫瘍マーカーをはじめ、糖鎖の違いは優れたバイオマーカーとしても幅広く利用されてきました。しかし、細胞の中でも、分化細胞を生み出す組織幹細胞は、成体組織の全細胞の１パーセント以下に過ぎず、微量のサンプルしか得られないため、糖鎖解析を行うことは困難でした。本研究は、「レクチンアレイ法」という新しい技術を使うことで、糖鎖構造を高感度かつ迅速に検出し、加齢に伴って起こる皮膚幹細胞の糖鎖変化を捉えることに成功しました。本成果は、幹細胞の糖鎖を標的とした新たな老化対策やバイオマーカーの創出へとつながることが期待されます。本研究は、筑波大学において博士学生Lalが中心となって行いました。Lalは2020年8月に博士の学位を取得後、共同研究者の舘野先生の研究室でポスドクになり、その後も、糖鎖・老化分野で活躍しています。

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Kang S, Long K, Wang S, Sada A, and Tumbar T: Histone H3 K4/9/27 trimethylation levels affect wound healing and stem cell dynamics in adult skin. Stem Cell Reports 14(1): 34-48, 2020 [PubMed] [Full Text]

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Changarathil G, Ramirez K, Isoda H, Sada A*, Yanagisawa H: Wild-type and SAMP8 mice show age-dependent changes in distinct stem cell compartments of the interfollicular epidermis. *Corresponding author

PLoS One 14(5): e0215908​, 2019 [PubMed] [Full Text]

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本研究では、分裂頻度の異なる幹細胞に着目し、野生型老年マウスを用いた加齢表皮の表現型解析を行いました。その結果、分裂頻度の高い表皮幹細胞では加齢に伴い顕著に増殖能が低下すること、一方で分裂頻度の低い表皮幹細胞は分化マーカーの発現が低下することを見出しました。さらに、老化促進モデルマウスSAMP8では、野生型老年マウスで見られる表現型が時期尚早に現れることから、表皮幹細胞の老化プロセスを解析する新たなツールとしての可能性を示しました。本研究は、筑波大学において博士学生（国費留学生）のGopuが中心となって行いました。Gopuは2019年9月に博士の学位を取得後、テキサス大学でポスドクになり、神経幹細胞の研究に取り組んでいます。

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Oinam L, Changarathil G, Ngo YX, Yanagisawa H, Sada A*: Epidermal stem cell lineages. *Corresponding author. Advances in Stem Cells and their Niches, 2019 (A book chapter) [Full Text]

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表皮幹細胞に関する最新知見をまとめた英語総説です。

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Tsunezumi J, Sugiura H, Oinam L, Ali A, Thang BQ, Sada A, Yamashiro Y, Kuro-O M, and Yanagisawa H: Fibulin-7, a heparin binding matricellular protein, promotes renal tubular calcification in mice.

Matrix Biol 74: 5-20, 2018 [PubMed] [Full Text]

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Sada A, Jain P, Wang S, Leung E, Tumbar T: Slc1a3-CreER as a targeting tool for the K6+ epithelial stem cell niche and its precursors during mouse hair follicle cycle.

J Invest Dermatol 137(7): 1569-1571, 2017 [PubMed] [Full Text] [Commentary]

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Sada A, Jacob F, Leung E, Wang S, White BS, Shalloway D and Tumbar T: Defining the cellular lineage hierarchy in the interfollicular epidermis of adult skin.

Nat Cell Biol 18: 619-631, 2016. Selected for F1000 prime. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース] [解説]

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古典的なモデルにおいて、組織幹細胞は、細胞分裂頻度を低く抑えることで、分裂に伴って起こりうる幹細胞のがん化や老化を防ぐと提唱されていました。本研究では、新たに同定した分子マーカーを用い、マウス表皮においてこのモデルを再検証したところ、分裂頻度の低い細胞だけでなく、本来幹細胞ではないと考えられてきた活発に分裂する細胞も、幹細胞として働くことを発見しました。本論文は、F1000Prime（国際的な論文評価システム、全世界の論文の上位２％程度）に選出され、当該分野で高い評価を受けています。

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Takeo, M., Lee, W., Rabbani, R., Sun, Q., Hu, H., Lim, CH, Manga, P. and Ito, M. EdnrB governs regenerative response of melanocyte stem cells by crosstalk with Wnt signaling. Cell Reports 15(6):1291-302. 2016.

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Takeo, M., Hale, C.S, and Ito, M. Epithelium-derived Wnt ligands are essential for maintenance of underlying digit bone. J Invest Dermatol. 136(7):1355-63. 2016.

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Takeo, M., Chou, W.C., Sun, Q., Lee, W., Rabbani, P., Loomis, C., M. Taketo, M.M, and Ito. M. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature. 499:228-32. 2013

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Rabbani, P.*, Takeo, M.*, Chou., W.C., Myung, P., Taketo, M.M., Chin, L., Bosenberg, M., and Ito, M. Ito.  Coordinated activation of Wnt signaling in epithelial and melanocyte stem cells initiates pigmented hair follicle regeneration. Cell. 145:941-55. 2011. (*co-first author)

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Zhou Z, Shirakawa T, Ohbo K, Sada A, Wu Q, Hasegawa K, Saba R and Saga Y: RNA binding protein Nanos2 organizes post-transcriptional buffering system to retain primitive state of mouse spermatogonial stem cells. 

Dev Cell 34(1): 96-107, 2015 [PubMed] [Full Text]

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Lee SE, Sada A, Zhang M, McDermitt DJ, Lu SY, Kemphues KJ and Tumbar T: High Runx1 levels promote a reversible, more-differentiated cell state in hair-follicle stem cells during quiescence. 

Cell Rep 6(3): 499-513, 2014 [PubMed] [Full Text]

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Sada A and Tumbar T: New insights into mechanisms of stem cell daughter fate determination in regenerative tissues. Int Rev Cell Mol Biol 300: 1-50, 2013 (A book chapter) [PubMed] [Full Text]

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Sada A, Hasegawa K, Pin PH and Saga Y: NANOS2 acts downstream of glial cell line-derived neurotrophic factor signaling to suppress differentiation of spermatogonial stem cells. 

Stem Cells 30(2): 280-291, 2012 [PubMed] [Full Text]

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Suzuki H, Saba R, Sada A and Saga Y: The Nanos3-3'UTR is required for germ cell specific NANOS3 expression in mouse embryos. 

PLoS One 5(2): e9300, 2010 [PubMed] [Full Text]

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Suzuki H, Sada A, Yoshida S and Saga Y: The heterogeneity of spermatogonia is revealed by their topology and expression of marker proteins including the germ cell-specific proteins Nanos2 and Nanos3. 

Dev Biol 336(2): 222-231, 2009 [PubMed] [Full Text]

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Sada A, Suzuki A, Suzuki H and Saga Y: The RNA-binding protein NANOS2 is required to maintain murine spermatogonial stem cells. 

Science 325(5946): 1394-1398, 2009 [PubMed] [Full Text]

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Yamasaki H, Sada A, Iwata T, Niwa T, Tomizawa M, Xanthopoulos KG, Koike T and Shiojiri N: Suppression of C/EBPalpha expression in periportal hepatoblasts may stimulate biliary cell differentiation through increased Hnf6 and Hnf1b expression. 

Development 133(21): 4233-4243, 2006 [PubMed] [Full Text]