Mizuho Ishikawa, Yen Xuan Ngo, Ikuto Nishikawa, Hiroko Kato, Ryo Maeda, RyosukeMizuno, Jun Mizuno, Kenji Izumi, Hiromi Yanagisawa, Aiko Sada*. Defining epithelial stem cell heterogeneity through undulating structures of the skin and oral mucosa. bioRxiv 2025.01.21.634195, doi: https://doi.org/10.1101/2025.01.21.634195 [Full Text] 

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Ota A, Kitamura H, Sugimoto K, Ogawa M, Dohmae N, Okuno H, Takahashi K, Ikeda K, Tomita T, Matsuoka N, Matsuishi K, Inokuma T, Nagano T, Takeo M, Tsuji T. Comparative studies of hair shaft components between healthy and diseased donors. PLoS One. 19(5):e0301092, 2024. [PubMed] [Full Text] 

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Takeo, M., Toyoshima, K., Fujimoto, R., Iga, T., Takase, M., Ogawa, M., Tsuji, T. Cyclical dermal micro-niche switching governs the morphological infradian rhythm of mouse zigzag hair. Nat. Commun. 4;14(1):4478, 2023. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース]

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Raja E, Changarathil G, Oinam L, Tsunezumi J, Ngo YX, Ishii R, Sasaki T, Imanaka-Yoshida K, Yanagisawa H*, Sada A*: The extracellular matrix fibulin 7 maintains epidermal stem cell heterogeneity during skin aging. EMBO Rep. e55478, 2022. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース]

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皮膚は、外的・内的ストレスに対して柔軟に応答し、組織を回復するレジリエンスの高い臓器であるが、加齢とともにその能力を喪失していく。本研究では、皮膚再生を司る表皮幹細胞の性質が加齢と共に損なわれ、分裂の早い表皮幹細胞が徐々に減少することを発見した。さらに、細胞外マトリクスであるfibulin-7は表皮幹細胞の微小環境を構築し、老化に関連した炎症応答や分裂ストレスから幹細胞を保護する役目を果たすことを明らかにした。本研究は、ポスドクのErna、博士学生のGopu、Lalが中心となって行った。Ernaはポスドク終了後、筑波大学柳沢裕美研究室で助教。

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Ngo YX, Haga K, Suzuki A, Kato H, Yanagisawa H, Izumi K, Sada A*: Isolation and culture of primary oral keratinocytes from the adult mouse palate. J Vis Exp, (175): e62820, 2021. [PubMed] [Full Text] [日本語要旨]

 

口腔粘膜に位置する上皮幹細胞は、そのユニークな機能と特徴から近年注目されている。しかし、成体マウスの口腔粘膜組織より、初代培養細胞（ケラチノサイト）を効率的に単離・培養するプロトコールがないためにin vitroでの解析が限られていた。本研究ではマウス口蓋組織から口腔初代ケラチノサイトを単離するための培養法を確立した。本研究は筑波大学/熊本大学において博士学生Yenが中心となって行った。Yenは2022年3月に博士の学位を取得後、理研でポスドク。

 

Kimura K, Ramirez K, Nguyen TAV, Yamashiro Y, Sada A and Yanagisawa H: Contribution of PDGFRα-positive cells in maintenance and injury responses in mouse large vessels. Sci Rep, 11(1):8683, 2021. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース]

 

Ichijo R, Kabata M, Kidoya H, Muramatsu F, Ishibashi R, Abe K, Tsutsui K, Kubo H, Iizuka Y, Kitano S, Miyachi H, Kubota Y, Fujiwara H, Sada A, Yamamoto T, Toyoshima F: Vasculature-driven stem cell population coordinates tissue scaling in dynamic organs. Science Advances, 7(7): eabd2575, 2021.

[PubMed] [Full Text]

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Takeo, M., Asakawa, K., Toyoshima, K., Ogawa, M., Tong, JJ., Irié, T., Yanagisawa, M., Sato, A. and Tsuji, T: Expansion and characterization of epithelial stem cells with organ-inductive potential for long-term cyclical hair regeneration. Sci Rep, 11(1):1173, 2021. [PubMed] [Full Text]

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Ishii R, Yanagisawa H*, Sada A*: Defining compartmentalized stem cell populations with distinct cell division dynamics in the ocular surface epithelium. *Corresponding authors. ​

Development, 147(24):dev197590, 2020. [PubMed] [Full Text]

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眼表面に位置する角結膜幹細胞は、上皮組織の恒常性維持や損傷修復に重要な役割を担うとともに、再生医療の細胞ソースとしても着目されている。眼表面上皮は角膜と結膜からなり、角結膜境界部の輪部とよばれる部分にLabel-Retaining Cell（LRC）として検出される細胞分裂頻度の低い幹細胞が局在することが示唆されている。結膜上皮においては、円蓋部にLRCが観察される。しかし、角結膜どちらとも特異的な幹細胞マーカーは報告されておらず、幹細胞の局在や挙動には不明な点が多い。本研究では、独自に確立した角結膜幹細胞マーカーを用い、恒常状態や損傷修復過程における幹細胞動態を解明し、眼表面疾患の理解と克服へ向けた基盤を創出した。

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Oinam L, Changarathil G, Raja E, Ngo YX, Tateno H, Sada A*, Yanagisawa H: Glycome profiling by lectin microarray reveals dynamic glycan alterations during epidermal stem cell aging. *Corresponding author

Aging Cell, e13190, 2020. [PubMed] [Full Text] [EurekAlert! AAAS] [プレスリリース]

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細胞表面に存在する糖鎖は、「細胞の顔」とも呼ばれるように、細胞の種類や状態によって構造が劇的に変化することが知られる。血液型や腫瘍マーカーをはじめ、糖鎖の違いは優れたバイオマーカーとしても幅広く利用されてきた。しかし、細胞の中でも、分化細胞を生み出す組織幹細胞は、成体組織の全細胞の１パーセント以下に過ぎず、微量のサンプルしか得られないため、糖鎖解析を行うことは困難だった。本研究は、「レクチンアレイ法」という新しい技術を使うことで、糖鎖構造を高感度かつ迅速に検出し、加齢に伴って起こる皮膚幹細胞の糖鎖変化を捉えることに成功した。本成果は、幹細胞の糖鎖を標的とした新たな老化対策やバイオマーカーの創出へとつながることが期待される。本研究は、筑波大学において博士学生Lalが中心となって行った。Lalは2020年8月に博士の学位を取得後、共同研究者の舘野先生の研究室でポスドク。

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Kang S, Long K, Wang S, Sada A, and Tumbar T: Histone H3 K4/9/27 trimethylation levels affect wound healing and stem cell dynamics in adult skin. Stem Cell Reports 14(1): 34-48, 2020 [PubMed] [Full Text]

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Changarathil G, Ramirez K, Isoda H, Sada A*, Yanagisawa H: Wild-type and SAMP8 mice show age-dependent changes in distinct stem cell compartments of the interfollicular epidermis. *Corresponding author

PLoS One 14(5): e0215908​, 2019 [PubMed] [Full Text]

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本研究では、分裂頻度の異なる幹細胞に着目し、野生型老年マウスを用いた加齢表皮の表現型解析を行った。その結果、分裂頻度の高い表皮幹細胞では加齢に伴い顕著に増殖能が低下すること、一方で分裂頻度の低い表皮幹細胞は分化マーカーの発現が低下することを見出した。さらに、老化促進モデルマウスSAMP8では、野生型老年マウスで見られる表現型が時期尚早に現れることから、表皮幹細胞の老化プロセスを解析する新たなツールとしての可能性を示した。本研究は、筑波大学において博士学生（国費留学生）のGopuが中心となって行った。Gopuは2019年9月に博士の学位を取得後、テキサス大学でポスドク。

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Oinam L, Changarathil G, Ngo YX, Yanagisawa H, Sada A*: Epidermal stem cell lineages. *Corresponding author. Advances in Stem Cells and their Niches, 2019 (A book chapter) [Full Text]

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表皮幹細胞に関する最新知見をまとめた英語総説です。

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Tsunezumi J, Sugiura H, Oinam L, Ali A, Thang BQ, Sada A, Yamashiro Y, Kuro-O M, and Yanagisawa H: Fibulin-7, a heparin binding matricellular protein, promotes renal tubular calcification in mice.

Matrix Biol 74: 5-20, 2018 [PubMed] [Full Text]

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Sada A, Jain P, Wang S, Leung E, Tumbar T: Slc1a3-CreER as a targeting tool for the K6+ epithelial stem cell niche and its precursors during mouse hair follicle cycle.

J Invest Dermatol 137(7): 1569-1571, 2017 [PubMed] [Full Text] [Commentary]

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Sada A, Jacob F, Leung E, Wang S, White BS, Shalloway D and Tumbar T: Defining the cellular lineage hierarchy in the interfollicular epidermis of adult skin.

Nat Cell Biol 18: 619-631, 2016. Selected for F1000 prime. [PubMed] [Full Text] [プレスリリース] [解説]

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古典的なモデルにおいて、組織幹細胞は、細胞分裂頻度を低く抑えることで、分裂に伴って起こりうる幹細胞のがん化や老化を防ぐと提唱されていた。本研究では、新たに同定した分子マーカーを用い、マウス表皮においてこのモデルを再検証したところ、分裂頻度の低い細胞だけでなく、本来幹細胞ではないと考えられてきた活発に分裂する細胞も、幹細胞として働くことを発見した。本論文は、F1000Prime（国際的な論文評価システム、全世界の論文の上位２％程度）に選出され、当該分野で高い評価を受けている。

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Takeo, M., Lee, W., Rabbani, R., Sun, Q., Hu, H., Lim, CH, Manga, P. and Ito, M. EdnrB governs regenerative response of melanocyte stem cells by crosstalk with Wnt signaling. Cell Reports 15(6):1291-302. 2016.

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Takeo, M., Hale, C.S, and Ito, M. Epithelium-derived Wnt ligands are essential for maintenance of underlying digit bone. J Invest Dermatol. 136(7):1355-63. 2016.

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Takeo, M., Chou, W.C., Sun, Q., Lee, W., Rabbani, P., Loomis, C., M. Taketo, M.M, and Ito. M. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature. 499:228-32. 2013

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Rabbani, P.*, Takeo, M.*, Chou., W.C., Myung, P., Taketo, M.M., Chin, L., Bosenberg, M., and Ito, M. Ito.  Coordinated activation of Wnt signaling in epithelial and melanocyte stem cells initiates pigmented hair follicle regeneration. Cell. 145:941-55. 2011. (*co-first author)

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Zhou Z, Shirakawa T, Ohbo K, Sada A, Wu Q, Hasegawa K, Saba R and Saga Y: RNA binding protein Nanos2 organizes post-transcriptional buffering system to retain primitive state of mouse spermatogonial stem cells. 

Dev Cell 34(1): 96-107, 2015 [PubMed] [Full Text]

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Lee SE, Sada A, Zhang M, McDermitt DJ, Lu SY, Kemphues KJ and Tumbar T: High Runx1 levels promote a reversible, more-differentiated cell state in hair-follicle stem cells during quiescence. 

Cell Rep 6(3): 499-513, 2014 [PubMed] [Full Text]

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Sada A and Tumbar T: New insights into mechanisms of stem cell daughter fate determination in regenerative tissues. Int Rev Cell Mol Biol 300: 1-50, 2013 (A book chapter) [PubMed] [Full Text]

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Sada A, Hasegawa K, Pin PH and Saga Y: NANOS2 acts downstream of glial cell line-derived neurotrophic factor signaling to suppress differentiation of spermatogonial stem cells. 

Stem Cells 30(2): 280-291, 2012 [PubMed] [Full Text]

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Suzuki H, Saba R, Sada A and Saga Y: The Nanos3-3'UTR is required for germ cell specific NANOS3 expression in mouse embryos. 

PLoS One 5(2): e9300, 2010 [PubMed] [Full Text]

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Suzuki H, Sada A, Yoshida S and Saga Y: The heterogeneity of spermatogonia is revealed by their topology and expression of marker proteins including the germ cell-specific proteins Nanos2 and Nanos3. 

Dev Biol 336(2): 222-231, 2009 [PubMed] [Full Text]

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Sada A, Suzuki A, Suzuki H and Saga Y: The RNA-binding protein NANOS2 is required to maintain murine spermatogonial stem cells. 

Science 325(5946): 1394-1398, 2009 [PubMed] [Full Text]

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Yamasaki H, Sada A, Iwata T, Niwa T, Tomizawa M, Xanthopoulos KG, Koike T and Shiojiri N: Suppression of C/EBPalpha expression in periportal hepatoblasts may stimulate biliary cell differentiation through increased Hnf6 and Hnf1b expression. 

Development 133(21): 4233-4243, 2006 [PubMed] [Full Text]